Амитриптилин (Саротен)
АМИТРИПТИЛИН (AMITRIPTYLINE)
Код ATX: N06AA09 Амитриптилин (Amitriptyline)
Клинико-фармакологическая группа
02.002 (Антидепрессант)
Препараты, содержащие АМИТРИПТИЛИН (AMITRIPTYLINE)
• АМИТРИПТИЛИН (AMITRIPTYLINE) таб. п/о 25 мг: 25 шт., 50 шт.
• АМИТРИПТИЛИНА ГИДРОХЛОРИД таб. 25 мг: 25 шт., 50 шт.
• АМИТРИПТИЛИНА ГИДРОХЛОРИД-ОЗ р-р д/ин. 10 мг/мл амп. 2 мл: 10 шт.
• САРОТЕН® (SAROTEN®) таб. п/о 25 мг: 100 шт.
• САРОТЕН® РЕТАРД (SAROTEN® RETARD) капс. 25 мг: 100 шт.
Код ATX: N06AA09 Амитриптилин (Amitriptyline)
Клинико-фармакологическая группа
02.002 (Антидепрессант)
Препараты, содержащие АМИТРИПТИЛИН (AMITRIPTYLINE)
• АМИТРИПТИЛИН (AMITRIPTYLINE) таб. п/о 25 мг: 25 шт., 50 шт.
• АМИТРИПТИЛИНА ГИДРОХЛОРИД таб. 25 мг: 25 шт., 50 шт.
• АМИТРИПТИЛИНА ГИДРОХЛОРИД-ОЗ р-р д/ин. 10 мг/мл амп. 2 мл: 10 шт.
• САРОТЕН® (SAROTEN®) таб. п/о 25 мг: 100 шт.
• САРОТЕН® РЕТАРД (SAROTEN® RETARD) капс. 25 мг: 100 шт.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Амитриптилин относится к группе трициклических антидепрессантов. Амитриптилин является третичным амином и по механизму действия занимает центральное место среди трициклических антидепрессантов, поскольку в одинаковой степени блокирует обратный захват серотонина и норадреналина пресинаптическими нервными окончаниями. Основной метаболит соединения, нортриптилин, является более сильным ингибитором захвата норадреналина, однако также блокирует и захват серотонина. Амитриптилин оказывает выраженное антихолинергическое, антигистаминное и седативное действие, а также потенцирует эффекты катехоламинов. Угнетение БДГ-фазы сна (фаза с быстрым движением глаз) является признаком антидепрессантной активности. Трициклические антидепрессанты, также как и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, и ингибиторы МАО, подавляют БДГ-фазу сна и усиливают глубокий медленноволновой сон. Амитриптилин повышает патологически сниженный уровень настроения. Благодаря своему седативному действию амитриптилин особенно эффективен при тревожно-депрессивных состояниях, сопровождающихся возбуждением и нарушением сна. Антидепрессивный эффект, как правило, развивается через 2–4 нед терапии, седативный эффект при этом не снижается. Анальгезирующий эффект препарата не связан с антидепрессивным, поскольку анальгезия наступает в значительно более ранние сроки, чем любые изменения настроения, и нередко в результате приема препарата в значительно более низкой дозе, чем это необходимо для обеспечения изменения настроения. Возможно эффективно лечить ночной энурез.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Пероральный прием препарата в таблетках обусловливает достижение максимальной концентрации в сыворотке крови приблизительно через 4 ч (Тmax=3,89±1,87 ч; диапазон 1,03–7,98 ч). После перорального приема 50 мг средняя величина Cmax=30,95±9,61 нг/мл, диапазон 10,85–45,70 нг/мл (111,57±34,64 нмоль/л; диапазон 39,06–164,52 нмоль/л). Средняя величина абсолютной пероральной биодоступности составляет 53% (Fabs=0,527±0,123; диапазон 0,219–0,756).
Распределение. Связывание с протеинами плазмы крови составляет приблизительно 95%. Амитриптилин и его основной метаболит нортриптилин проникают через плацентарный барьер. Биотрансформация. Метаболизм амитриптилина происходит преимущественно путем деметилирования (CYP 2C19, CYP 3A) и гидроксилирования (CYP 2D6) с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. При этом метаболизм характеризуется генетически обусловленным полиморфизмом. Основным активным метаболитом является вторичный амин нортриптилин. Нортриптилин представляет собой более мощный ингибитор захвата норадреналина, чем серотонина, в то время как амитриптилин в одинаковой степени угнетает захват обоих нейромедиаторов. Дальнейшие метаболиты (цис- и транс-10-гидроксиамитриптилин, а также цис- и транс-10-гидроксинортриптилин) характеризуются профилем, идентичным таковому нортриптилина, имея значительно меньшую силу действия. Деметилнортриптилин и амитриптилин-N-оксид определяются в плазме крови лишь в незначительных количествах, причем последний из них целиком лишен активности. Все метаболиты обладают более низкой антихолинергической активностью по сравнению с амитриптилином и нортриптилином. В плазме крови доминирует в количественном отношении общее содержание 10-гидроксинортриптилина, однако большинство метаболитов находится в конъюгированном состоянии.
Элиминация. Время полувыведения. T1/2 для амитриптилина после перорального приема составляет приблизительно 25 ч (24,65±6,31 ч, диапазон 16,49–40,36 ч). Средняя величина системного клиренса составляет 39,24±10,18 л/г, диапазон 24,53–53,73 л/г. Экскреция происходит преимущественно с мочой. Выведение амитриптилина в неизмененном состоянии почками незначительное (приблизительно 2%). Амитриптилин и нортриптилин в небольших количествах проникают в грудное молоко. Соотношение концентрации в грудном молоке и сыворотке крови у женщины, получающей лечение препаратом, составляет 1:2. Расчетное суточное количество (амитриптилин+нортриптилин), которое получает ребенок грудного возраста, составляет приблизительно 2% дозы амитриптилина матери в соответствии с массой тела ребенка (мг/кг). Стабильные суммарные уровни содержания амитриптилина и нортриптилина в плазме крови достигаются у большинства пациентов на протяжении 1-й недели. В таком состоянии уровень вещества в плазме крови на протяжении суток представлен приблизительно в равной мере амитриптилином и нортриптилином во время лечения с применением обычных таблеток препарата 3 раза в сутки. В случае приема капсул вечером концентрация амитриптилина максимальная в позднее ночное время, в дальнейшем снижается на протяжении следующего дня, в то время как концентрация нортриптилина остается стабильной на протяжении суток, таким образом преобладая днем. У пациентов пожилого возраста установлен более длительный период полувыведения вследствие менее интенсивного метаболизма. Нарушение функции печени в зависимости от степени тяжести может ограничить печеночное поглощение, что обусловливает более высокое содержание препарата в плазме крови. Нарушение функции почек не влияет на кинетику препарата. Метаболизм препарата зависит от генетического полиморфизма (изоэнзимов CYP 2D6 и CYP 2C19).
Фармакокинетическая/фармакодинамическая связь. Терапевтическая концентрация в плазме крови при больших депрессивных расстройствах составляет 100–250 нг/мл (≈370–925 нмоль/л) (сумма амитриптилина и нортриптилина). Уровни >300–400 нг/мл связаны с повышенным риском нарушения проводимости сердца в виде расширения комплекса QRS или же AV-блокады.
Саротен Ретард капсулы
После перорального приема Саротена Ретард отмечается замедленное высвобождение и всасывание активного вещества в ЖКТ. В отличие от таблеток, для которых характерен выраженный первичный пик кривой содержания вещества в сыворотке крови, в случае приема препарата в виде капсул кривая содержания в сыворотке крови повышается медленно с достижением плато при меньших значениях концентрации, чем пик кривой для таблетированной формы; максимальная концентрация в сыворотке крови достигается (Тmax) за 7,1±1,9 ч; диапазон 2–10 ч). После перорального приема 50 мг средняя величина Cmax составляет 21,5±9,0 нг/мл; диапазон 13,2–35,8 нг/мл (77,5±32,4 нмоль/л). Тем самым исключается риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в связи с высоким пиком концентрации препарата.
Дозировка
Амитриптилин таблетки
Начинать лечение следует с применения низких доз и постепенным их повышением при тщательном наблюдении за клиническим эффектом и признаками чувствительности к лекарственному средству. Дозы >150 мг/сут (до 225 мг/сут, а иногда до 300 мг/сут) необходимо применять в условиях стационара. Депрессия Взрослые: вначале 25 мг 3 раза в сутки с постепенным повышением при необходимости на 25 мг через день до достижения дозы 150 мг/сут (редко до 225–300 мг/сут в условиях стационара). Поддерживающая доза соответствует оптимальной терапевтической. Пациенты в возрасте старше 65 лет: вначале 10 мг 3 раза в сутки с постепенным повышением при необходимости через день до 100–150 мг/сут. Дополнительную дозу обычно назначают вечером. Поддерживающая доза соответствует оптимальной терапевтической. Хронический болевой синдром Взрослые: 25 мг вечером. Доза может быть постепенно повышена в зависимости от эффективности терапии максимум до 100 мг вечером. Больные пожилого возраста: лечение следует начинать приблизительно с 1/2 величины рекомендуемой дозы. Ночной энурез Дети: в возрасте 7–12 лет — 25 мг, старше 12 лет — 50 мг за 0,5–1 ч до сна. Продолжительность терапии — не более 3 мес. Нарушение функции почек: пациентам с нарушением функции почек амитриптилин можно назначать в обычных дозах. Нарушение функции печени: рекомендуется осторожный подбор дозы и, если возможно, определение содержания препарата в сыворотке крови. Способ применения: повышение дозы обычно проводят за счет приема препарата в вечернее время или перед сном. При поддерживающей терапии общую суточную дозу можно принимать однократно, преимущественно перед сном. Таблетки необходимо проглатывать, запивая водой.
Амитриптилин раствор
Парентерально вводят в начале лечения в дозе 20–30 мг в/м 4 раза в сутки.
Саротен Ретард капсулы
Депрессия
Взрослые: вначале назначают 50 мг вечером с повышением, при необходимости, с интервалом в 1 нед на 50 мг до достижения дозы 100–150 мг в вечернее время. Поддерживающая доза соотвествует оптимальной терапевтической. Пациенты пожилого возраста: вначале 25 мг вечером с повышением, при необходимости, с интервалом в 1 нед на 25 мг до достижения дозы 50–75 мг в вечернее время. Поддерживающая доза соотвествует оптимальной терапевтической. Хронический болевой синдром Взрослые: вначале применяют 25 мг вечером. Доза может быть постепенно повышена в зависимости от эффективности терапии максимум до 100 мг вечером. У больных пожилого возраста лечение необходимо начинать с половины рекомендуемой дозы. Ночной энурез Детям в возрасте 7–12 лет назначают 25 мг, старше 12 лет — 50 мг за 0,5–1 ч перед сном. Продолжительность терапии — не более 3 мес. Пациентам с нарушением функции почек амитриптилин можно назначать в обычных дозах. Пациентам с нарушением функции печени рекомендуется осторожный подбор дозы и, если возможно, определение содержания препарата в сыворотке крови. Способ назначения. Саротен Ретард в капсулах принимают 1 раз в сутки вечером. Капсулы необходимо проглатывать, запивая водой. Допустимо открытие капсул и проглатывание гранул препарата, запивая прохладным напитком, например йогуртом. Гранулы не следует разжевывать. Продолжительность терапии. Антидепрессивный эффект обычно развивается на протяжении 2–4 нед. Лечение антидепрессантами имеет симптоматический характер и потому должно проводиться в течение соответствующего промежутка времени, обычно до 6 мес после выздоровления с целью профилактики рецидива. У больных с рецидивирующей (униполярной) депрессией поддерживающая терапия может быть необходима на протяжении нескольких лет для предотвращения новых эпизодов. Прекращение лечения: в случае прекращения лечения следует постепенно снижать дозу препарата на протяжении нескольких недель.
Передозировка
Симптомы: симптоматика может появиться постепенно и замаскированно, но иногда резко и внезапно. Вначале наблюдается сонливость или возбуждение, галлюцинации. Антихолинергические симптомы проявляются мидриазом, тахикардией, задержкой мочи, сухостью слизистых оболочек и угнетением моторики кишечника. Возможны судороги, лихорадка, внезапное развитие угнетения ЦНС. Нарушение сознания прогрессирует до комы с угнетением дыхания. Кардиальные симптомы: аритмии (вентрикулярные тахиаритмии, трепетание/фибрилляция, фибрилляция желудочков). На ЭКГ типичным является удлинение интервала P–R, расширение комплекса QRS, удлинение интервала Q–T, расширение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST, а также разной степени сердечные блокады вплоть до остановки сердца. Расширение комплекса QRS обычно четко коррелирует с тяжестью токсичности после острого превышения дозы. Развивается сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, кардиогенный шок. Нарастает метаболический ацидоз, гипокалиемия. После пробуждения снова возможны спутанность сознания, тревожное возбуждение, галлюцинации и атаксия. Лечение: госпитализация (в отделение интенсивной терапии). Лечение носит симптоматический и поддерживающий характер. Показаны зондовое промывание желудка и лаваж даже в поздние сроки после перорального приема препарата, а также прием активированного угля. Обязателен тщательный мониторинг состояния, в том числе и при условии очевидно нетяжелого случая. Оценивают состояние сознания, характер пульса, величину АД и функцию дыхания; через небольшие промежутки времени проводят определение содержания электролитов и газов в крови. Проходимость дыхательных путей обеспечивают, при необходимости, путем интубации. В основном рекомендуется проведение лечения с применением ИВЛ для предотвращения возможной остановки дыхания. Непрерывный ЭКГ-мониторинг следует проводить на протяжении 3–5 сут. При расширении комплекса QRS, сердечной недостаточности и желудочковых аритмиях может быть эффективным сдвиг рН крови в щелочную сторону (назначение р-ра бикарбоната натрия или проведение гипервентиляции) с быстрым введением гипертонического р-ра натрия хлорида (100–200 ммоль Na+). При желудочковых аритмиях возможно применение традиционных противоаритмических средств, например 50–100 мг лидокаина (1–1,5 мг/кг) в/в с дальнейшей инфузией со скоростью 1–3 мг/мин. При необходимости применяют кардиоверсию и дефибрилляцию. Циркуляторную недостаточность корректируют с помощью плазмозаменителей, а в тяжелых случаях — путем инфузии добутамина (сначала со скоростью 2–3 мкг/кг/мин) с повышением дозы в зависимости от эффекта. Возбуждение и судороги могут быть купированы с помощью назначения диазепама. Чувствительность к превышению дозы в значительной степени индивидуальна. Дети при этом особенно склонны к развитию явлений кардиотоксичности и судорог. У взрослых умеренная или выраженная интоксикация развивается при приеме амитриптилина в дозе, превышающей 500 мг, а при приеме дозы до 1000 мг возможен летальный исход.
Лекарственное взаимодействие
Фармакодинамические взаимодействия
Комбинации, применение которых противопоказано Ингибиторы МАО (неселективные, а также селективные А [моклобемид] и В [селегилин]) — риск развития серотонинового синдрома (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинации, применение которых нежелательно
Симпатомиметические средства: амитриптилин способен потенцировать кардиоваскулярные эффекты эпинефрина (адреналина), эфедрина, изопреналина, норэпинефрина (норадреналина), фенилэфрина и фенилпропаноламина. Блокаторы адренергических нейронов: трициклические антидепрессанты могут препятствовать антигипертензивному эффекту гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и метилдопы. Рекомендуется пересмотреть всю схему антигипертензивной терапии во время лечения с применением трициклических антидепрессантов. Антихолинергические средства: трициклические антидепрессанты способны потенцировать действие этих лекарственных средств по отношению к органу зрения, ЦНС, кишечнику и мочевому пузырю; следует избегать одновременного применения в связи с повышенным риском паралитической кишечной непроходимости, гиперпирексии и т.п. Лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала Q–T на ЭКГ, в том числе противоаритмические препараты (хинидин), антигистаминные (астемизол и терфенадин), некоторые антипсихотические средства (в частности пимозид и сертиндол), цизаприд, галофантрин и соталол могут повышать вероятность желудочковых аритмий в случае приема сочетанно с трициклическими антидепрессантами. Противогрибковые средства, такие как флуконазол и тербинафин, способствуют повышению концентрации в сыворотке крови трициклических антидепрессантов и выраженности их токсичности. Отмечены случаи потери сознания и возникновения полиморфной желудочковой тахикардии при сочетанном применении данных групп препаратов. Депрессанты ЦНС: амитриптилин способен усиливать эффекты алкоголя, барбитуратов и других средств угнетения ЦНС.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние других медикаментозных средств на фармакокинетику трициклических антидепрессантов
Трициклические антидепрессанты, включая амитриптилин, метаболизируются посредством изоэнзима CYP 2D6 цитохрома Р450 печени. CYP 2D6 характеризуется полиморфизмом в популяции и его активность может подавляться многими психотропными, а также другими лекарственными средствами, например нейролептиками, ингибиторами обратного захвата серотонина, за исключением циталопрама (который является очень слабым ингибитором изоэнзима), блокаторами β-адренорецепторов, а также противоаритмическими средствами. Также в метаболизме амитриптилина принимают участие изоэнзимы CYP 2C19 и CYP 3A. Барбитураты, также как и другие стимуляторы энзимов, например рифампицин и карбамазепин, могут усиливать метаболизм, обусловливая снижение содержания трициклических антидепрессантов в плазме крови и, соответственно, снижение антидепрессивного эффекта. Циметидин и метилфенидат, а также препараты блокаторов кальциевых каналов повышают уровни трициклических соединений в плазме крови и, соответственно, их токсичность. Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно подавляют метаболизм друг друга; это может привести к снижению судорожного порога и появлению судорог. Может быть необходимо проведение коррекции доз указанных лекарственных средств.
Побочные действия
амитриптилин может быть причиной побочных эффектов, которые аналогичны возникающим при приеме других трициклических антидепрессантов. Некоторые из побочных эффектов, приведенных ниже (головная боль, тремор, нарушение концентрации внимания, запор и снижение либидо), могут также быть симптомами депрессии и, как правило, ослабевают по мере улучшения состояния пациента с депрессией.
Показания
•тяжелая депрессия, сопровождающяяся тревожным состоянием, возбуждением, нарушением сна;
•депрессивные состояния у больных шизофренией в комбинации с нейролептиком для предупреждения обострения галлюцинаций и параноидного бреда;
•хронический болевой синдром; •ночной энурез при условии отсутствия органической патологии.
Противопоказания
гиперчувствительность к амитриптилину или любому компоненту препарата. Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Любого рода блокады или нарушения ритма сердца, а также ИБС. Одновременное лечение с применением ингибиторов МАО противопоказано (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Особые указания
амитриптилин не следует назначать одновременно с ингибиторами МАО. Лечение с применением амитриптилина можно начинать через 14 сут после прекращения приема необратимых неселективных ингибиторов МАО, а также не менее чем через сутки после прекращения приема препаратов обратимого действия — моклобемида и селегилина. Лечение с применением ингибиторов МАО можно начинать не ранее чем через 14 сут после прекращения приема амитриптилина. Одновременное применение этих препаратов может обусловить развитие серотонинового синдрома (сочетание симптомов, включающих тревожное возбуждение, спутанность сознания, тремор, мышечную ригидность и гипертермию). При применении препарата в высоких дозах возрастает вероятность развития нарушений ритма сердца и тяжелой артериальной гипотензии. Развитие таких состояний возможно также при применении обычных доз у больных с имеющимися заболеваниями сердца. Амитриптилин с осторожностью назначают пациентам с судорожным синдромом, задержкой мочеиспускания, гипертрофией предстательной железы, гипертиреоидизмом, параноидными состояниями, тяжелым нарушением функции печени или хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. При депрессивных состояниях сохраняется риск суицидальных попыток. Такой риск может существовать вплоть до момента наступления стойкой ремиссии и возникать спонтанно на протяжении курса терапии. Лицам с суицидальными наклонностями не следует назначать препарат в высоких дозах. На фоне лечения антидепрессантами необходимо тщательно наблюдать за состоянием больных, особенно в начале терапии, относительно клинического ухудшения и/или появления суицидальных мыслей и поведения. Больные со склонностью к суициду не должны иметь доступа к большому количеству лекарственного средства. Особое внимание необходимо в случае назначения амитриптилина больным с гипертиреозом или же принимающим препараты тиреоидных гормонов, поскольку возможно развитие аритмии сердца. Больные пожилого возраста особенно склонны к развитию постуральной гипотензии во время лечения амитриптилином. У больных с маниакально-депрессивными расстройствами возможен переход заболевания в маниакальную фазу; с момента начала маниакальной фазы заболевания необходимо прекратить терапию амитриптилином. При применении амитриптилина в связи с депрессивным компонентом шизофрении возможно усиление психотических симптомов. Амитриптилин необходимо назначать в комбинации с нейролептиками. У больных с уменьшением глубины передней камеры глаза и сужением ее угла могут наблюдаться приступы острой глаукомы вследствие расширения зрачка. Применение анестетиков на фоне терапии три-/тетрациклическими антидепрессантами может повышать риск аритмий и артериальной гипотензии. По возможности необходимо прекратить применение амитриптилина за несколько суток до хирургического вмешательства. При необходимости неотложного оперативного вмешательства следует обязательно проинформировать анестезиолога о лечении амитриптилином. Также, как и другие психотропные средства, амитриптилин способен изменять толерантность организма к инсулину и глюкозе, что требует коррекции противодиабетической терапии у больных сахарным диабетом; кроме того, собственно депрессивное заболевание может проявляться изменениями баланса глюкозы в организме пациента. Сообщается о случаях гиперпирексии на фоне применения трициклических антидепрессантов в случае назначения одновременно с антихолинергическими или нейролептическими лекарственными средствами, особенно в период жаркой погоды. Внезапное прекращение терапии после продолжительного лечения может стать причиной появления симптомов отмены в виде головной боли, недомогания, бессонницы и раздражительности. Такие симптомы не являются признаками медикаментозной зависимости. Вспомогательные вещества: таблетки препарата содержат в своем составе моногидрат лактозы. Больным с редким наследственным нарушением в виде непереносимости галактозы, недостаточности лактазы или же мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство. Период беременности и кормления грудью. Амитриптилин не назначают в период беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает теоретический риск для плода. Назначение трициклических антидепрессантов в высоких дозах на протяжении III триместра беременности может вызвать нейроповеденческие нарушения у новорожденных. У новорожденных, согласно сообщениям, установлены случаи сонливости, как результат влияния амитриптилина и задержки мочи, как результат влияния нортриптилина (метаболит амитриптилина), если препарат назначался женщинам в период родов. Препарат проникает в грудное молоко в низких концентрациях, поэтому его влияние на грудного ребенка при применении терапевтических доз матерью маловероятно. Получаемая ребенком доза составляет около 2% дозы матери относительно массы ребенка (мг/кг). При условии клинической необходимости на протяжении терапии амитриптилином кормление грудью можно продолжать, но рекомендуется наблюдение за состоянием ребенка грудного возраста, особенно в первые 4 нед после рождения. Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Амитриптилин не рекомендуется для лечения депрессии у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных относительно его безопасности и эффективности. Лечение амитриптилином связывают с риском кардиоваскулярных побочных явлений во всех возрастных группах. Применяют у детей 7–12 лет для лечения ночного энуреза при условии отсутствия органической патологии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами
Амитриптилин, Саротен Ретард являются лекарственными средствами с седативным эффектом. У пациентов, получающих психотропные препараты, можно ожидать нарушения общего внимания и способности к сосредоточению, что является опасным и запрещает управление транспортными средствами и работу с точными механизмами.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Фармакодинамика. Амитриптилин относится к группе трициклических антидепрессантов. Амитриптилин является третичным амином и по механизму действия занимает центральное место среди трициклических антидепрессантов, поскольку в одинаковой степени блокирует обратный захват серотонина и норадреналина пресинаптическими нервными окончаниями. Основной метаболит соединения, нортриптилин, является более сильным ингибитором захвата норадреналина, однако также блокирует и захват серотонина. Амитриптилин оказывает выраженное антихолинергическое, антигистаминное и седативное действие, а также потенцирует эффекты катехоламинов. Угнетение БДГ-фазы сна (фаза с быстрым движением глаз) является признаком антидепрессантной активности. Трициклические антидепрессанты, также как и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, и ингибиторы МАО, подавляют БДГ-фазу сна и усиливают глубокий медленноволновой сон. Амитриптилин повышает патологически сниженный уровень настроения. Благодаря своему седативному действию амитриптилин особенно эффективен при тревожно-депрессивных состояниях, сопровождающихся возбуждением и нарушением сна. Антидепрессивный эффект, как правило, развивается через 2–4 нед терапии, седативный эффект при этом не снижается. Анальгезирующий эффект препарата не связан с антидепрессивным, поскольку анальгезия наступает в значительно более ранние сроки, чем любые изменения настроения, и нередко в результате приема препарата в значительно более низкой дозе, чем это необходимо для обеспечения изменения настроения. Возможно эффективно лечить ночной энурез.
Фармакокинетика.
Абсорбция. Пероральный прием препарата в таблетках обусловливает достижение максимальной концентрации в сыворотке крови приблизительно через 4 ч (Тmax=3,89±1,87 ч; диапазон 1,03–7,98 ч). После перорального приема 50 мг средняя величина Cmax=30,95±9,61 нг/мл, диапазон 10,85–45,70 нг/мл (111,57±34,64 нмоль/л; диапазон 39,06–164,52 нмоль/л). Средняя величина абсолютной пероральной биодоступности составляет 53% (Fabs=0,527±0,123; диапазон 0,219–0,756).
Распределение. Связывание с протеинами плазмы крови составляет приблизительно 95%. Амитриптилин и его основной метаболит нортриптилин проникают через плацентарный барьер. Биотрансформация. Метаболизм амитриптилина происходит преимущественно путем деметилирования (CYP 2C19, CYP 3A) и гидроксилирования (CYP 2D6) с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. При этом метаболизм характеризуется генетически обусловленным полиморфизмом. Основным активным метаболитом является вторичный амин нортриптилин. Нортриптилин представляет собой более мощный ингибитор захвата норадреналина, чем серотонина, в то время как амитриптилин в одинаковой степени угнетает захват обоих нейромедиаторов. Дальнейшие метаболиты (цис- и транс-10-гидроксиамитриптилин, а также цис- и транс-10-гидроксинортриптилин) характеризуются профилем, идентичным таковому нортриптилина, имея значительно меньшую силу действия. Деметилнортриптилин и амитриптилин-N-оксид определяются в плазме крови лишь в незначительных количествах, причем последний из них целиком лишен активности. Все метаболиты обладают более низкой антихолинергической активностью по сравнению с амитриптилином и нортриптилином. В плазме крови доминирует в количественном отношении общее содержание 10-гидроксинортриптилина, однако большинство метаболитов находится в конъюгированном состоянии.
Элиминация. Время полувыведения. T1/2 для амитриптилина после перорального приема составляет приблизительно 25 ч (24,65±6,31 ч, диапазон 16,49–40,36 ч). Средняя величина системного клиренса составляет 39,24±10,18 л/г, диапазон 24,53–53,73 л/г. Экскреция происходит преимущественно с мочой. Выведение амитриптилина в неизмененном состоянии почками незначительное (приблизительно 2%). Амитриптилин и нортриптилин в небольших количествах проникают в грудное молоко. Соотношение концентрации в грудном молоке и сыворотке крови у женщины, получающей лечение препаратом, составляет 1:2. Расчетное суточное количество (амитриптилин+нортриптилин), которое получает ребенок грудного возраста, составляет приблизительно 2% дозы амитриптилина матери в соответствии с массой тела ребенка (мг/кг). Стабильные суммарные уровни содержания амитриптилина и нортриптилина в плазме крови достигаются у большинства пациентов на протяжении 1-й недели. В таком состоянии уровень вещества в плазме крови на протяжении суток представлен приблизительно в равной мере амитриптилином и нортриптилином во время лечения с применением обычных таблеток препарата 3 раза в сутки. В случае приема капсул вечером концентрация амитриптилина максимальная в позднее ночное время, в дальнейшем снижается на протяжении следующего дня, в то время как концентрация нортриптилина остается стабильной на протяжении суток, таким образом преобладая днем. У пациентов пожилого возраста установлен более длительный период полувыведения вследствие менее интенсивного метаболизма. Нарушение функции печени в зависимости от степени тяжести может ограничить печеночное поглощение, что обусловливает более высокое содержание препарата в плазме крови. Нарушение функции почек не влияет на кинетику препарата. Метаболизм препарата зависит от генетического полиморфизма (изоэнзимов CYP 2D6 и CYP 2C19).
Фармакокинетическая/фармакодинамическая связь. Терапевтическая концентрация в плазме крови при больших депрессивных расстройствах составляет 100–250 нг/мл (≈370–925 нмоль/л) (сумма амитриптилина и нортриптилина). Уровни >300–400 нг/мл связаны с повышенным риском нарушения проводимости сердца в виде расширения комплекса QRS или же AV-блокады.
Саротен Ретард капсулы
После перорального приема Саротена Ретард отмечается замедленное высвобождение и всасывание активного вещества в ЖКТ. В отличие от таблеток, для которых характерен выраженный первичный пик кривой содержания вещества в сыворотке крови, в случае приема препарата в виде капсул кривая содержания в сыворотке крови повышается медленно с достижением плато при меньших значениях концентрации, чем пик кривой для таблетированной формы; максимальная концентрация в сыворотке крови достигается (Тmax) за 7,1±1,9 ч; диапазон 2–10 ч). После перорального приема 50 мг средняя величина Cmax составляет 21,5±9,0 нг/мл; диапазон 13,2–35,8 нг/мл (77,5±32,4 нмоль/л). Тем самым исключается риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в связи с высоким пиком концентрации препарата.
Дозировка
Амитриптилин таблетки
Начинать лечение следует с применения низких доз и постепенным их повышением при тщательном наблюдении за клиническим эффектом и признаками чувствительности к лекарственному средству. Дозы >150 мг/сут (до 225 мг/сут, а иногда до 300 мг/сут) необходимо применять в условиях стационара. Депрессия Взрослые: вначале 25 мг 3 раза в сутки с постепенным повышением при необходимости на 25 мг через день до достижения дозы 150 мг/сут (редко до 225–300 мг/сут в условиях стационара). Поддерживающая доза соответствует оптимальной терапевтической. Пациенты в возрасте старше 65 лет: вначале 10 мг 3 раза в сутки с постепенным повышением при необходимости через день до 100–150 мг/сут. Дополнительную дозу обычно назначают вечером. Поддерживающая доза соответствует оптимальной терапевтической. Хронический болевой синдром Взрослые: 25 мг вечером. Доза может быть постепенно повышена в зависимости от эффективности терапии максимум до 100 мг вечером. Больные пожилого возраста: лечение следует начинать приблизительно с 1/2 величины рекомендуемой дозы. Ночной энурез Дети: в возрасте 7–12 лет — 25 мг, старше 12 лет — 50 мг за 0,5–1 ч до сна. Продолжительность терапии — не более 3 мес. Нарушение функции почек: пациентам с нарушением функции почек амитриптилин можно назначать в обычных дозах. Нарушение функции печени: рекомендуется осторожный подбор дозы и, если возможно, определение содержания препарата в сыворотке крови. Способ применения: повышение дозы обычно проводят за счет приема препарата в вечернее время или перед сном. При поддерживающей терапии общую суточную дозу можно принимать однократно, преимущественно перед сном. Таблетки необходимо проглатывать, запивая водой.
Амитриптилин раствор
Парентерально вводят в начале лечения в дозе 20–30 мг в/м 4 раза в сутки.
Саротен Ретард капсулы
Депрессия
Взрослые: вначале назначают 50 мг вечером с повышением, при необходимости, с интервалом в 1 нед на 50 мг до достижения дозы 100–150 мг в вечернее время. Поддерживающая доза соотвествует оптимальной терапевтической. Пациенты пожилого возраста: вначале 25 мг вечером с повышением, при необходимости, с интервалом в 1 нед на 25 мг до достижения дозы 50–75 мг в вечернее время. Поддерживающая доза соотвествует оптимальной терапевтической. Хронический болевой синдром Взрослые: вначале применяют 25 мг вечером. Доза может быть постепенно повышена в зависимости от эффективности терапии максимум до 100 мг вечером. У больных пожилого возраста лечение необходимо начинать с половины рекомендуемой дозы. Ночной энурез Детям в возрасте 7–12 лет назначают 25 мг, старше 12 лет — 50 мг за 0,5–1 ч перед сном. Продолжительность терапии — не более 3 мес. Пациентам с нарушением функции почек амитриптилин можно назначать в обычных дозах. Пациентам с нарушением функции печени рекомендуется осторожный подбор дозы и, если возможно, определение содержания препарата в сыворотке крови. Способ назначения. Саротен Ретард в капсулах принимают 1 раз в сутки вечером. Капсулы необходимо проглатывать, запивая водой. Допустимо открытие капсул и проглатывание гранул препарата, запивая прохладным напитком, например йогуртом. Гранулы не следует разжевывать. Продолжительность терапии. Антидепрессивный эффект обычно развивается на протяжении 2–4 нед. Лечение антидепрессантами имеет симптоматический характер и потому должно проводиться в течение соответствующего промежутка времени, обычно до 6 мес после выздоровления с целью профилактики рецидива. У больных с рецидивирующей (униполярной) депрессией поддерживающая терапия может быть необходима на протяжении нескольких лет для предотвращения новых эпизодов. Прекращение лечения: в случае прекращения лечения следует постепенно снижать дозу препарата на протяжении нескольких недель.
Передозировка
Симптомы: симптоматика может появиться постепенно и замаскированно, но иногда резко и внезапно. Вначале наблюдается сонливость или возбуждение, галлюцинации. Антихолинергические симптомы проявляются мидриазом, тахикардией, задержкой мочи, сухостью слизистых оболочек и угнетением моторики кишечника. Возможны судороги, лихорадка, внезапное развитие угнетения ЦНС. Нарушение сознания прогрессирует до комы с угнетением дыхания. Кардиальные симптомы: аритмии (вентрикулярные тахиаритмии, трепетание/фибрилляция, фибрилляция желудочков). На ЭКГ типичным является удлинение интервала P–R, расширение комплекса QRS, удлинение интервала Q–T, расширение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST, а также разной степени сердечные блокады вплоть до остановки сердца. Расширение комплекса QRS обычно четко коррелирует с тяжестью токсичности после острого превышения дозы. Развивается сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, кардиогенный шок. Нарастает метаболический ацидоз, гипокалиемия. После пробуждения снова возможны спутанность сознания, тревожное возбуждение, галлюцинации и атаксия. Лечение: госпитализация (в отделение интенсивной терапии). Лечение носит симптоматический и поддерживающий характер. Показаны зондовое промывание желудка и лаваж даже в поздние сроки после перорального приема препарата, а также прием активированного угля. Обязателен тщательный мониторинг состояния, в том числе и при условии очевидно нетяжелого случая. Оценивают состояние сознания, характер пульса, величину АД и функцию дыхания; через небольшие промежутки времени проводят определение содержания электролитов и газов в крови. Проходимость дыхательных путей обеспечивают, при необходимости, путем интубации. В основном рекомендуется проведение лечения с применением ИВЛ для предотвращения возможной остановки дыхания. Непрерывный ЭКГ-мониторинг следует проводить на протяжении 3–5 сут. При расширении комплекса QRS, сердечной недостаточности и желудочковых аритмиях может быть эффективным сдвиг рН крови в щелочную сторону (назначение р-ра бикарбоната натрия или проведение гипервентиляции) с быстрым введением гипертонического р-ра натрия хлорида (100–200 ммоль Na+). При желудочковых аритмиях возможно применение традиционных противоаритмических средств, например 50–100 мг лидокаина (1–1,5 мг/кг) в/в с дальнейшей инфузией со скоростью 1–3 мг/мин. При необходимости применяют кардиоверсию и дефибрилляцию. Циркуляторную недостаточность корректируют с помощью плазмозаменителей, а в тяжелых случаях — путем инфузии добутамина (сначала со скоростью 2–3 мкг/кг/мин) с повышением дозы в зависимости от эффекта. Возбуждение и судороги могут быть купированы с помощью назначения диазепама. Чувствительность к превышению дозы в значительной степени индивидуальна. Дети при этом особенно склонны к развитию явлений кардиотоксичности и судорог. У взрослых умеренная или выраженная интоксикация развивается при приеме амитриптилина в дозе, превышающей 500 мг, а при приеме дозы до 1000 мг возможен летальный исход.
Лекарственное взаимодействие
Фармакодинамические взаимодействия
Комбинации, применение которых противопоказано Ингибиторы МАО (неселективные, а также селективные А [моклобемид] и В [селегилин]) — риск развития серотонинового синдрома (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинации, применение которых нежелательно
Симпатомиметические средства: амитриптилин способен потенцировать кардиоваскулярные эффекты эпинефрина (адреналина), эфедрина, изопреналина, норэпинефрина (норадреналина), фенилэфрина и фенилпропаноламина. Блокаторы адренергических нейронов: трициклические антидепрессанты могут препятствовать антигипертензивному эффекту гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и метилдопы. Рекомендуется пересмотреть всю схему антигипертензивной терапии во время лечения с применением трициклических антидепрессантов. Антихолинергические средства: трициклические антидепрессанты способны потенцировать действие этих лекарственных средств по отношению к органу зрения, ЦНС, кишечнику и мочевому пузырю; следует избегать одновременного применения в связи с повышенным риском паралитической кишечной непроходимости, гиперпирексии и т.п. Лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала Q–T на ЭКГ, в том числе противоаритмические препараты (хинидин), антигистаминные (астемизол и терфенадин), некоторые антипсихотические средства (в частности пимозид и сертиндол), цизаприд, галофантрин и соталол могут повышать вероятность желудочковых аритмий в случае приема сочетанно с трициклическими антидепрессантами. Противогрибковые средства, такие как флуконазол и тербинафин, способствуют повышению концентрации в сыворотке крови трициклических антидепрессантов и выраженности их токсичности. Отмечены случаи потери сознания и возникновения полиморфной желудочковой тахикардии при сочетанном применении данных групп препаратов. Депрессанты ЦНС: амитриптилин способен усиливать эффекты алкоголя, барбитуратов и других средств угнетения ЦНС.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние других медикаментозных средств на фармакокинетику трициклических антидепрессантов
Трициклические антидепрессанты, включая амитриптилин, метаболизируются посредством изоэнзима CYP 2D6 цитохрома Р450 печени. CYP 2D6 характеризуется полиморфизмом в популяции и его активность может подавляться многими психотропными, а также другими лекарственными средствами, например нейролептиками, ингибиторами обратного захвата серотонина, за исключением циталопрама (который является очень слабым ингибитором изоэнзима), блокаторами β-адренорецепторов, а также противоаритмическими средствами. Также в метаболизме амитриптилина принимают участие изоэнзимы CYP 2C19 и CYP 3A. Барбитураты, также как и другие стимуляторы энзимов, например рифампицин и карбамазепин, могут усиливать метаболизм, обусловливая снижение содержания трициклических антидепрессантов в плазме крови и, соответственно, снижение антидепрессивного эффекта. Циметидин и метилфенидат, а также препараты блокаторов кальциевых каналов повышают уровни трициклических соединений в плазме крови и, соответственно, их токсичность. Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно подавляют метаболизм друг друга; это может привести к снижению судорожного порога и появлению судорог. Может быть необходимо проведение коррекции доз указанных лекарственных средств.
Побочные действия
амитриптилин может быть причиной побочных эффектов, которые аналогичны возникающим при приеме других трициклических антидепрессантов. Некоторые из побочных эффектов, приведенных ниже (головная боль, тремор, нарушение концентрации внимания, запор и снижение либидо), могут также быть симптомами депрессии и, как правило, ослабевают по мере улучшения состояния пациента с депрессией.
Показания
•тяжелая депрессия, сопровождающяяся тревожным состоянием, возбуждением, нарушением сна;
•депрессивные состояния у больных шизофренией в комбинации с нейролептиком для предупреждения обострения галлюцинаций и параноидного бреда;
•хронический болевой синдром; •ночной энурез при условии отсутствия органической патологии.
Противопоказания
гиперчувствительность к амитриптилину или любому компоненту препарата. Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Любого рода блокады или нарушения ритма сердца, а также ИБС. Одновременное лечение с применением ингибиторов МАО противопоказано (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Особые указания
амитриптилин не следует назначать одновременно с ингибиторами МАО. Лечение с применением амитриптилина можно начинать через 14 сут после прекращения приема необратимых неселективных ингибиторов МАО, а также не менее чем через сутки после прекращения приема препаратов обратимого действия — моклобемида и селегилина. Лечение с применением ингибиторов МАО можно начинать не ранее чем через 14 сут после прекращения приема амитриптилина. Одновременное применение этих препаратов может обусловить развитие серотонинового синдрома (сочетание симптомов, включающих тревожное возбуждение, спутанность сознания, тремор, мышечную ригидность и гипертермию). При применении препарата в высоких дозах возрастает вероятность развития нарушений ритма сердца и тяжелой артериальной гипотензии. Развитие таких состояний возможно также при применении обычных доз у больных с имеющимися заболеваниями сердца. Амитриптилин с осторожностью назначают пациентам с судорожным синдромом, задержкой мочеиспускания, гипертрофией предстательной железы, гипертиреоидизмом, параноидными состояниями, тяжелым нарушением функции печени или хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. При депрессивных состояниях сохраняется риск суицидальных попыток. Такой риск может существовать вплоть до момента наступления стойкой ремиссии и возникать спонтанно на протяжении курса терапии. Лицам с суицидальными наклонностями не следует назначать препарат в высоких дозах. На фоне лечения антидепрессантами необходимо тщательно наблюдать за состоянием больных, особенно в начале терапии, относительно клинического ухудшения и/или появления суицидальных мыслей и поведения. Больные со склонностью к суициду не должны иметь доступа к большому количеству лекарственного средства. Особое внимание необходимо в случае назначения амитриптилина больным с гипертиреозом или же принимающим препараты тиреоидных гормонов, поскольку возможно развитие аритмии сердца. Больные пожилого возраста особенно склонны к развитию постуральной гипотензии во время лечения амитриптилином. У больных с маниакально-депрессивными расстройствами возможен переход заболевания в маниакальную фазу; с момента начала маниакальной фазы заболевания необходимо прекратить терапию амитриптилином. При применении амитриптилина в связи с депрессивным компонентом шизофрении возможно усиление психотических симптомов. Амитриптилин необходимо назначать в комбинации с нейролептиками. У больных с уменьшением глубины передней камеры глаза и сужением ее угла могут наблюдаться приступы острой глаукомы вследствие расширения зрачка. Применение анестетиков на фоне терапии три-/тетрациклическими антидепрессантами может повышать риск аритмий и артериальной гипотензии. По возможности необходимо прекратить применение амитриптилина за несколько суток до хирургического вмешательства. При необходимости неотложного оперативного вмешательства следует обязательно проинформировать анестезиолога о лечении амитриптилином. Также, как и другие психотропные средства, амитриптилин способен изменять толерантность организма к инсулину и глюкозе, что требует коррекции противодиабетической терапии у больных сахарным диабетом; кроме того, собственно депрессивное заболевание может проявляться изменениями баланса глюкозы в организме пациента. Сообщается о случаях гиперпирексии на фоне применения трициклических антидепрессантов в случае назначения одновременно с антихолинергическими или нейролептическими лекарственными средствами, особенно в период жаркой погоды. Внезапное прекращение терапии после продолжительного лечения может стать причиной появления симптомов отмены в виде головной боли, недомогания, бессонницы и раздражительности. Такие симптомы не являются признаками медикаментозной зависимости. Вспомогательные вещества: таблетки препарата содержат в своем составе моногидрат лактозы. Больным с редким наследственным нарушением в виде непереносимости галактозы, недостаточности лактазы или же мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство. Период беременности и кормления грудью. Амитриптилин не назначают в период беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает теоретический риск для плода. Назначение трициклических антидепрессантов в высоких дозах на протяжении III триместра беременности может вызвать нейроповеденческие нарушения у новорожденных. У новорожденных, согласно сообщениям, установлены случаи сонливости, как результат влияния амитриптилина и задержки мочи, как результат влияния нортриптилина (метаболит амитриптилина), если препарат назначался женщинам в период родов. Препарат проникает в грудное молоко в низких концентрациях, поэтому его влияние на грудного ребенка при применении терапевтических доз матерью маловероятно. Получаемая ребенком доза составляет около 2% дозы матери относительно массы ребенка (мг/кг). При условии клинической необходимости на протяжении терапии амитриптилином кормление грудью можно продолжать, но рекомендуется наблюдение за состоянием ребенка грудного возраста, особенно в первые 4 нед после рождения. Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Амитриптилин не рекомендуется для лечения депрессии у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных относительно его безопасности и эффективности. Лечение амитриптилином связывают с риском кардиоваскулярных побочных явлений во всех возрастных группах. Применяют у детей 7–12 лет для лечения ночного энуреза при условии отсутствия органической патологии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами
Амитриптилин, Саротен Ретард являются лекарственными средствами с седативным эффектом. У пациентов, получающих психотропные препараты, можно ожидать нарушения общего внимания и способности к сосредоточению, что является опасным и запрещает управление транспортными средствами и работу с точными механизмами.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.