Агомелатин (Мелитор)
АГОМЕЛАТИН (AGOMELATINUM)
Код ATX: N06AX22 Агомелатин (Agomelatinum)
Клинико-фармакологическая группа
02.002 (Антидепрессант)
Препараты, содержащие АГОМЕЛАТИН (AGOMELATINUM)
• МЕЛИТОР® (MELITOR®) таб. п/о 25 мг: 14, 28 или 56 шт.
Код ATX: N06AX22 Агомелатин (Agomelatinum)
Клинико-фармакологическая группа
02.002 (Антидепрессант)
Препараты, содержащие АГОМЕЛАТИН (AGOMELATINUM)
• МЕЛИТОР® (MELITOR®) таб. п/о 25 мг: 14, 28 или 56 шт.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Агомелатин — мелатонинергический агонист MT1- и MT2-рецепторов и антагонист 5-HT2c-рецепторов. Исследования, в которых изучали связывание агомелатина с рецепторами, продемонстрировали, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α- и β-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, дофаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам.
Агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы по результатам экспериментальных исследований на животных с расстройствами циркадных ритмов.
Агомелатин повышает высвобождение дофамина и норадреналина специфически во фронтальных отделах коры головного мозга и не влияет на уровень экстрацеллюлярного серотонина.
Агомелатин в экспериментальных исследованиях (на животных) показал антидепрессивный эффект на различных валидизированных моделях депрессии (тест безысходности, отчаяния, хронического умеренного стресса), а также на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов и при моделировании стресса или тревожности.
В клинических исследованиях установлено, что Агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы: восстанавливает фазность сна, колебания температуры тела и секрецию мелатонина.
Эффективность и безопасность препарата Агомелатин при лечении депрессивных эпизодов была доказана в клинической программе при участии 5800 пациентов, 3900 из которых применяли Агомелатин.
Три плацебо-контролируемых исследования по оценке эффективности агомелатина при кратковременном применении у пациентов с депрессией показали, что в конце лечения (на протяжении 6–8 нед) агомелатин имел статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо при применении в дозе 25–50 мг. Эффективность препарата Агомелатин была продемонстрирована также у пациентов с тяжелой депрессией (общий балл HAM-D ≥25) по результатам всех положительных плацебо-контролируемых исследований. Процент пациентов, ответивших на лечение, был статистически значимо выше при применении препарата Агомелатин по сравнению с плацебо.
Длительная эффективность агомелатина была продемонстрирована в исследовании по предупреждению развития обострений. По результатам влияния на первичную конечную точку — предупреждение возникновения обострения, которая измерялась временем до возникновения обострения, Агомелатин в дозе 25–50 мг/сут показал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (р=0,0001). Частота возникновения обострений на протяжении 6 мес двойного слепого наблюдения составила 22 и 47% соответственно для агомелатина и плацебо.
Препарат не нарушает дневную внимательность и память у здоровых добровольцев. У пациентов с депрессией применение препарата Агомелатин удлиняет фазу медленноволнового сна и не влияет на фазу быстрого сна. Агомелатин 25 мг также сокращает время до начала сна (облегчает засыпание) и до минимальной ЧСС. Начиная с первой недели лечения, отмечали ускорение засыпания и улучшение качества сна без нарушений дневной активности (по оценке пациентов).
Объединенный анализ исследований по оценочной шкале ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) продемонстрировал, что применение препарата Агомелатин не ассоциировалось с сексуальной дисфункцией. У здоровых добровольцев Агомелатин сохранял сексуальную функцию по сравнению с пароксетином.
Агомелатин не влияет на массу тела, ЧСС и АД (по результатам клинических исследований).
В исследовании, запланированном для изучения симптомов отмены с помощью анкеты DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms), у пациентов с депрессией в стадии ремиссии Агомелатин не вызвал синдрома отмены после внезапного прекращения терапии.
Агомелатин не вызывает зависимости у здоровых добровольцев по результатам тестов с использованием визуально-аналоговой шкалы или анкеты ARCI (Addiction Research Center Inventory), состоящей из 49 вопросов.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность. Агомелатин быстро и хорошо всасывается (≥80%) после перорального применения. Сmax в плазме крови достигается на протяжении 1–2 ч после приема агомелатина. Абсолютная биодоступность низкая (<5%) при применении в терапевтической дозе, индивидуальные колебания могут быть значительными.
Биодоступность у женщин по сравнению с мужчинами более высокая. Биодоступность повышается в случае применения пероральных контрацептивов и снижается у курильщиков.
При применении в терапевтических дозах концентрация агомелатина возрастает пропорционально повышению дозы. При применении в более высоких дозах возникает эффект насыщения первой дозой.
Прием пищи (стандартной или с высоким содержанием жиров) не влияет на биодоступность или показатели всасывания.
При употреблении пищи с высоким содержанием жиров повышается вероятность колебания концентрации.
Распределение в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 95% независимо от концентрации активного вещества, этот показатель не меняется с возрастом и даже у пациентов с нарушением функции почек, но концентрация свободной фракции увеличивается вдвое у пациентов с нарушением функции печени.
Биотрансформация. После применения агомелатин быстро метаболизируется, преимущественно печеночными ферментами CYP 1A2; изофементы CYP 2C9 и CYP 2C19 также принимают участие в метаболизме, но их участие очень незначительно. Основные метаболиты в виде гидроксилированного и диметилированного агомелатина являются неактивными и быстро конъюгируются и выводятся с мочой.
Выведение. Агомелатин характеризуется быстрым выведением из организма. Т½ из плазмы крови составляет в среднем 1–2 ч. Клиренс высокий (около 1100 мл/мин) и преимущественно связан с выведением метаболитов. Выводится преимущественно с мочой (80%) в виде метаболитов. Количество выведенного с мочой активного вещества в неизмененном виде незначительно. Фармакокинетика не меняется на протяжении всего курса лечения.
Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек, печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Показания
Лечение больших депрессивных эпизодов у взрослых.
Применение
Для перорального применения. Применяется у взрослых.
Препарат принимают независимо от приема пищи или во время еды.
Таблетки следует глотать целиком, запивая водой.
Рекомендованная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки перед сном. Через 2 нед от начала терапии при необходимости улучшения клинического состояния дозу можно повысить до 50 мг (2 таблетки препарата Агомелатина) 1 раз в сутки перед сном.
Всем пациентам необходимо контролировать функциональные показатели печени: при инициации лечения, затем периодически приблизительно через 3; 6 (конец активной фазы), 12 и 24 нед (конец фазы поддерживающей терапии) и в дальнейшем при клинической необходимости (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентам с депрессией лечение следует продолжать в течение необходимого периода, но не менее 6 мес, для достижения уверенности, что симптомы депрессии исчезли.
При внезапном прекращении лечения агомелатином синдрома отмены не выявлено.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо компоненту препарата;
нарушение функции печени (цирроз печени и/или активная фаза заболевания печени, см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
применение в комбинации с высокоактивными ингибиторами CYP 1A2 (ципрофлоксацин, флувоксамин) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Побочные эффекты
Результаты клинических исследований препарата Агомелатин при участии более 3900 пациентов с депрессией показали, что побочные эффекты обычно отмечали во время первых 2 нед лечения и были слабо или умеренно выраженными.
Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота и головокружение. Указанные побочные явления обычно носили временный характер и, как правило, не требовали прекращения лечения.
У пациентов с депрессией есть симптомы, характерные для заболевания. Поэтому иногда трудно установить, какие признаки являются симптомами заболевания, а какие связаны с применением препарата Агомелатин.
Побочные эффекты приведены ниже и классифицированы по частоте возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Частота не была корректирована для плацебо.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, мигрень; нечасто — парестезия.
Со стороны психики: часто — тревога; нечасто — ажитация и связанные с ней симптомы* (такие как раздражительность и беспокойство), агрессивность*, кошмарные сновидения*, необычные сновидения*; редко — мания/гипомания* (эти симптомы могут быть обусловлены заболеванием, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), галлюцинации*; частота неизвестна — суицидальные мысли или поведение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны органа зрения: нечасто — затуманенность зрения.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея, запор, боль в эпигастральной области.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — гипергидроз; нечасто — экзема, зуд; редко — эритематозная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине.
Общие нарушения: часто — повышенная утомляемость.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня АлАТ и/или АсАТ более чем в 3 раза по сравнению с показателями нормы (1,3% пациентов, лечившихся агомелатином, по сравнению с 0,7% пациентов, применявших плацебо); редко — гепатит, повышение уровня γ-глутамилтрансферазы* и ЩФ* более чем в 3 раза по сравнению с показателями нормы.
*Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических исследований.
Особые указания
Больные с депрессией должны находиться под врачебным наблюдением, особенно в начале лечения.
Биполярное расстройство/мания/гипомания. Агомелатин следует применять с осторожностью для лечения пациентов с наличием в анамнезе биполярного расстройства, мании или гипомании. В случае возникновения у пациента маниакальных симптомов необходимо отменить препарат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Суицид/суицидальные мысли. Депрессия сопровождается повышением риска возникновения суицидальных мыслей и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск суицида сохраняется до достижения клинически значимой ремиссии. Метаанализ клинических плацебо-контролируемых исследований применения антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими нарушениями показал повышение риска возникновения суицидального поведения на фоне применения антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте младше 25 лет. В начале лечения и во время изменения дозирования пациенты, особенно из групп высокого риска, должны находиться под строгим наблюдением. Пациентов (и тех, кто заботится о них) следует предупредить о необходимости наблюдения и немедленного обращения к врачу при возникновении любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении пациента.
Применение в комбинации с ингибиторами CYP 1A2. Применение в комбинации с высокоактивными ингибиторами CYP 1A2 противопоказано. Агомелатин следует принимать с осторожностью в комбинации с ингибиторами CYP 1A2 умеренной силы (пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин), которые могут привести к повышению концентрации агомелатина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты пожилого возраста. С осторожностью назначают препарат пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) в связи с ограниченным количеством клинических данных.
Пациенты пожилого возраста с деменцией. Не рекомендовано назначать Агомелатин для лечения пациентов пожилого возраста с деменцией, поскольку исследований относительно эффективности и безопасности при участии этой группы пациентов не проводили.
Пациенты с нарушением функции почек. Значимых изменений фармакокинетических параметров агомелатина при применении у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не отмечали. В связи с ограниченным количеством клинических данных относительно применения препарата Агомелатин у пациентов с депрессией и тяжелым или умеренным нарушением функции почек Агомелатин следует назначать с осторожностью.
Пациенты с нарушением функции печени. Применение препарата Агомелатин противопоказано пациентам с нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Повышение плазменных трансаминаз. В клинических исследованиях с применением препарата Агомелатин, особенно в дозе 50 мг, отмечали повышение уровня плазменных трансаминаз (более чем в 3 раза выше показателей нормы). При прекращении лечения препаратом Агомелатин обычно показатели трансаминаз нормализовались.
Необходимость проведения печеночных проб. Всем пациентам необходимо контролировать функцию печени: при инициации лечения и затем периодически приблизительно через 3; 6 (конец острой фазы), 12 и 24 нед (в конце фазы поддерживающей терапии) и в дальнейшем при клинической необходимости. Любому пациенту, у которого было выявлено повышение уровня трансаминаз в плазме крови, необходимо провести повторное определение функции печени на протяжении 48 ч. Лечение следует прекратить в случае превышения уровня трансаминаз плазмы крови более чем в 3 раза выше показателей нормы, печеночные пробы необходимо проводить регулярно до их нормализации.
Агомелатин следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным уровнем трансаминаз до начала лечения (при условии повышения уровня трансаминаз не более чем в 3 раза по сравнению с показателями нормы).
Если у какого-либо пациента появились признаки возможной дисфункции печени, необходимо провести печеночные тесты. Решение о продлении терапии агомелатином должно основываться на клинических фактах во время ожидания поступления результатов лабораторных исследований. При возникновении желтухи лечение необходимо прекратить. С осторожностью назначают препарат пациентам с такими факторами риска нарушения функции печени, как ожирение/избыточная масса тела/неалкогольный жировой гепатоз печени, злоупотребление алкоголем или применение лекарственных средств, которые могут обусловить возникновение нарушений функции печени.
Непереносимость лактозы. В состав препарата Агомелатин входит лактоза, поэтому его не рекомендуется назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или с мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Период беременности и кормления грудью. Назначать агомелатин в период беременности не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных относительно применения препарата у этой группы пациентов. Экспериментальные исследования (на животных) не показали прямого или опосредованного отрицательного воздействия агомелатина на развитие эмбриона/плода, период родов или постнатальное развитие.
При необходимости проведения терапии агомелатином кормление грудью следует прекратить. Отсутствуют клинические данные относительно проникновения агомелатина в грудное молоко. Экспериментальные исследования (на животных) показали, что агомелатин или его метаболиты проникают в грудное молоко. Не установлено влияния агомелатина на ребенка при кормлении грудью.
Дети. Не рекомендуется назначать агомелатин для лечения депрессии у детей из-за отсутствия данных относительно применения препарата у этой группы пациентов. Клинические исследования с участием детей не проводили.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования относительно влияния агомелатина на способность к управлению транспортными средствами или работе со сложными механизмами не проводили. Однако, принимая во внимание, что побочными эффектами препарата могут быть головокружение и сонливость, пациенты должны принимать это во внимание и быть осторожными при управлении транспортными средствами или во время работы с различными механизмами, особенно в случае возникновения побочных явлений (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Взаимодействия
Лекарственные средства, которые взаимодействуют с ферментами системы цитохрома P450 1A2 (CYP 1A2) и CYP 2C9/19. Агомелатин метаболизируется преимущественно ферментами системы цитохрома P450 1A2 (CYP 1A2) на 90% и CYP 2C9/19 — 10%. Лекарственные препараты, которые взаимодействуют с вышеупомянутыми ферментами, могут снижать или повышать биодоступность агомелатина.
Флувоксамин является высокоактивным ингибитором CYP 1A2 и умеренным ингибитором CYP 2C9, ципрофлоксацин — высокоактивным ингибитором CYP 1A2. Высокоактивные ингибиторы CYP 1A2 значительно тормозят метаболизм агомелатина, что приводит к значительному повышению концентрации агомелатина, поэтому противопоказано применение агомелатина с высокоактивными ингибиторами CYP 1A2 — флувоксамином и ципрофлоксацином.
Применение в комбинации с умеренными ингибиторами CYP 1A2. Применение агомелатина в комбинации с эстрогенами (умеренный ингибитор CYP 1A2) приводит к повышению концентрации агомелатина в несколько раз. Несмотря на тот факт, что при применении агомелатина в комбинации с эстрогенами у 800 пациентов не было выявлено любых специфических симптомов, имеющих отношение к безопасности, комбинацию агомелатина с умеренными ингибиторами CYP 1A2 (пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) необходимо применять с осторожностью до получения большего опыта применения вышеупомянутой комбинации.
Вероятность влияния агомелатина на действие других лекарственных препаратов. In vivo агомелатин не активирует изоферменты системы цитохрома P450. Агомелатин не ингибирует CYP 1A2 in vivo и любые другие энзимы цитохрома P450 in vitro. Поэтому агомелатин не влияет на концентрацию лекарственных средств, которые метаболизируются CYP 450.
Лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Агомелатин не влияет на концентрацию в крови свободной фракции веществ с высокой степенью связывания с белками плазмы крови, и вещества с высокой степенью связывания с белками плазмы крови не влияют на концентрцию агомелатина в крови.
Прочие лекарственные средства: первая фаза клинических исследований не выявила фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между агомелатином и лекарственными средствами, которые могут назначать в составе комбинированной терапии у целевой группы пациентов: бензодиазепины, пароксетин, литий, флуконазол и теофиллин.
Электросудорожная терапия (ЭСТ) — лечение электрошоком. Отсутствует опыт применения агомелатина одновременно с ЭСТ. Экспериментальные исследования не выявили свойств агомелатина относительно повышения порога судорожной готовности. Поэтому маловероятно, что одновременное применение ЭСТ и агомелатина может привести к любому клинически значимому осложнению.
Алкоголь. Не рекомендуется употребление алкоголя во время лечения агомелатином.
Передозировка
Существуют ограниченные данные относительно случаев передозировки агомелатина.
При передозировке агомелатина возникали симптомы, включающие боль в эпигастральной области, сонливость, повышенную утомляемость, ажитацию, тревогу, напряженность, головокружение, цианоз или недомогание. В одном случае пациент принял 2450 мг агомелатина. Выздоровление наступило спонтанно без кардиоваскулярных и биологических отклонений.
Какие-либо специфические антидоты агомелатина неизвестны. В случае передозировки (приема препарата в высокой дозе) рекомендовано наблюдение пациента в условиях специализированного отделения и проведение симптоматической терапии.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Фармакодинамика. Агомелатин — мелатонинергический агонист MT1- и MT2-рецепторов и антагонист 5-HT2c-рецепторов. Исследования, в которых изучали связывание агомелатина с рецепторами, продемонстрировали, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α- и β-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, дофаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам.
Агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы по результатам экспериментальных исследований на животных с расстройствами циркадных ритмов.
Агомелатин повышает высвобождение дофамина и норадреналина специфически во фронтальных отделах коры головного мозга и не влияет на уровень экстрацеллюлярного серотонина.
Агомелатин в экспериментальных исследованиях (на животных) показал антидепрессивный эффект на различных валидизированных моделях депрессии (тест безысходности, отчаяния, хронического умеренного стресса), а также на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов и при моделировании стресса или тревожности.
В клинических исследованиях установлено, что Агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы: восстанавливает фазность сна, колебания температуры тела и секрецию мелатонина.
Эффективность и безопасность препарата Агомелатин при лечении депрессивных эпизодов была доказана в клинической программе при участии 5800 пациентов, 3900 из которых применяли Агомелатин.
Три плацебо-контролируемых исследования по оценке эффективности агомелатина при кратковременном применении у пациентов с депрессией показали, что в конце лечения (на протяжении 6–8 нед) агомелатин имел статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо при применении в дозе 25–50 мг. Эффективность препарата Агомелатин была продемонстрирована также у пациентов с тяжелой депрессией (общий балл HAM-D ≥25) по результатам всех положительных плацебо-контролируемых исследований. Процент пациентов, ответивших на лечение, был статистически значимо выше при применении препарата Агомелатин по сравнению с плацебо.
Длительная эффективность агомелатина была продемонстрирована в исследовании по предупреждению развития обострений. По результатам влияния на первичную конечную точку — предупреждение возникновения обострения, которая измерялась временем до возникновения обострения, Агомелатин в дозе 25–50 мг/сут показал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (р=0,0001). Частота возникновения обострений на протяжении 6 мес двойного слепого наблюдения составила 22 и 47% соответственно для агомелатина и плацебо.
Препарат не нарушает дневную внимательность и память у здоровых добровольцев. У пациентов с депрессией применение препарата Агомелатин удлиняет фазу медленноволнового сна и не влияет на фазу быстрого сна. Агомелатин 25 мг также сокращает время до начала сна (облегчает засыпание) и до минимальной ЧСС. Начиная с первой недели лечения, отмечали ускорение засыпания и улучшение качества сна без нарушений дневной активности (по оценке пациентов).
Объединенный анализ исследований по оценочной шкале ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) продемонстрировал, что применение препарата Агомелатин не ассоциировалось с сексуальной дисфункцией. У здоровых добровольцев Агомелатин сохранял сексуальную функцию по сравнению с пароксетином.
Агомелатин не влияет на массу тела, ЧСС и АД (по результатам клинических исследований).
В исследовании, запланированном для изучения симптомов отмены с помощью анкеты DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms), у пациентов с депрессией в стадии ремиссии Агомелатин не вызвал синдрома отмены после внезапного прекращения терапии.
Агомелатин не вызывает зависимости у здоровых добровольцев по результатам тестов с использованием визуально-аналоговой шкалы или анкеты ARCI (Addiction Research Center Inventory), состоящей из 49 вопросов.
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность. Агомелатин быстро и хорошо всасывается (≥80%) после перорального применения. Сmax в плазме крови достигается на протяжении 1–2 ч после приема агомелатина. Абсолютная биодоступность низкая (<5%) при применении в терапевтической дозе, индивидуальные колебания могут быть значительными.
Биодоступность у женщин по сравнению с мужчинами более высокая. Биодоступность повышается в случае применения пероральных контрацептивов и снижается у курильщиков.
При применении в терапевтических дозах концентрация агомелатина возрастает пропорционально повышению дозы. При применении в более высоких дозах возникает эффект насыщения первой дозой.
Прием пищи (стандартной или с высоким содержанием жиров) не влияет на биодоступность или показатели всасывания.
При употреблении пищи с высоким содержанием жиров повышается вероятность колебания концентрации.
Распределение в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 95% независимо от концентрации активного вещества, этот показатель не меняется с возрастом и даже у пациентов с нарушением функции почек, но концентрация свободной фракции увеличивается вдвое у пациентов с нарушением функции печени.
Биотрансформация. После применения агомелатин быстро метаболизируется, преимущественно печеночными ферментами CYP 1A2; изофементы CYP 2C9 и CYP 2C19 также принимают участие в метаболизме, но их участие очень незначительно. Основные метаболиты в виде гидроксилированного и диметилированного агомелатина являются неактивными и быстро конъюгируются и выводятся с мочой.
Выведение. Агомелатин характеризуется быстрым выведением из организма. Т½ из плазмы крови составляет в среднем 1–2 ч. Клиренс высокий (около 1100 мл/мин) и преимущественно связан с выведением метаболитов. Выводится преимущественно с мочой (80%) в виде метаболитов. Количество выведенного с мочой активного вещества в неизмененном виде незначительно. Фармакокинетика не меняется на протяжении всего курса лечения.
Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции почек, печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Показания
Лечение больших депрессивных эпизодов у взрослых.
Применение
Для перорального применения. Применяется у взрослых.
Препарат принимают независимо от приема пищи или во время еды.
Таблетки следует глотать целиком, запивая водой.
Рекомендованная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки перед сном. Через 2 нед от начала терапии при необходимости улучшения клинического состояния дозу можно повысить до 50 мг (2 таблетки препарата Агомелатина) 1 раз в сутки перед сном.
Всем пациентам необходимо контролировать функциональные показатели печени: при инициации лечения, затем периодически приблизительно через 3; 6 (конец активной фазы), 12 и 24 нед (конец фазы поддерживающей терапии) и в дальнейшем при клинической необходимости (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентам с депрессией лечение следует продолжать в течение необходимого периода, но не менее 6 мес, для достижения уверенности, что симптомы депрессии исчезли.
При внезапном прекращении лечения агомелатином синдрома отмены не выявлено.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо компоненту препарата;
нарушение функции печени (цирроз печени и/или активная фаза заболевания печени, см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
применение в комбинации с высокоактивными ингибиторами CYP 1A2 (ципрофлоксацин, флувоксамин) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Побочные эффекты
Результаты клинических исследований препарата Агомелатин при участии более 3900 пациентов с депрессией показали, что побочные эффекты обычно отмечали во время первых 2 нед лечения и были слабо или умеренно выраженными.
Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота и головокружение. Указанные побочные явления обычно носили временный характер и, как правило, не требовали прекращения лечения.
У пациентов с депрессией есть симптомы, характерные для заболевания. Поэтому иногда трудно установить, какие признаки являются симптомами заболевания, а какие связаны с применением препарата Агомелатин.
Побочные эффекты приведены ниже и классифицированы по частоте возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). Частота не была корректирована для плацебо.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, мигрень; нечасто — парестезия.
Со стороны психики: часто — тревога; нечасто — ажитация и связанные с ней симптомы* (такие как раздражительность и беспокойство), агрессивность*, кошмарные сновидения*, необычные сновидения*; редко — мания/гипомания* (эти симптомы могут быть обусловлены заболеванием, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), галлюцинации*; частота неизвестна — суицидальные мысли или поведение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны органа зрения: нечасто — затуманенность зрения.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея, запор, боль в эпигастральной области.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — гипергидроз; нечасто — экзема, зуд; редко — эритематозная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине.
Общие нарушения: часто — повышенная утомляемость.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня АлАТ и/или АсАТ более чем в 3 раза по сравнению с показателями нормы (1,3% пациентов, лечившихся агомелатином, по сравнению с 0,7% пациентов, применявших плацебо); редко — гепатит, повышение уровня γ-глутамилтрансферазы* и ЩФ* более чем в 3 раза по сравнению с показателями нормы.
*Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических исследований.
Особые указания
Больные с депрессией должны находиться под врачебным наблюдением, особенно в начале лечения.
Биполярное расстройство/мания/гипомания. Агомелатин следует применять с осторожностью для лечения пациентов с наличием в анамнезе биполярного расстройства, мании или гипомании. В случае возникновения у пациента маниакальных симптомов необходимо отменить препарат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Суицид/суицидальные мысли. Депрессия сопровождается повышением риска возникновения суицидальных мыслей и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск суицида сохраняется до достижения клинически значимой ремиссии. Метаанализ клинических плацебо-контролируемых исследований применения антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими нарушениями показал повышение риска возникновения суицидального поведения на фоне применения антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте младше 25 лет. В начале лечения и во время изменения дозирования пациенты, особенно из групп высокого риска, должны находиться под строгим наблюдением. Пациентов (и тех, кто заботится о них) следует предупредить о необходимости наблюдения и немедленного обращения к врачу при возникновении любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении пациента.
Применение в комбинации с ингибиторами CYP 1A2. Применение в комбинации с высокоактивными ингибиторами CYP 1A2 противопоказано. Агомелатин следует принимать с осторожностью в комбинации с ингибиторами CYP 1A2 умеренной силы (пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин), которые могут привести к повышению концентрации агомелатина (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты пожилого возраста. С осторожностью назначают препарат пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) в связи с ограниченным количеством клинических данных.
Пациенты пожилого возраста с деменцией. Не рекомендовано назначать Агомелатин для лечения пациентов пожилого возраста с деменцией, поскольку исследований относительно эффективности и безопасности при участии этой группы пациентов не проводили.
Пациенты с нарушением функции почек. Значимых изменений фармакокинетических параметров агомелатина при применении у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не отмечали. В связи с ограниченным количеством клинических данных относительно применения препарата Агомелатин у пациентов с депрессией и тяжелым или умеренным нарушением функции почек Агомелатин следует назначать с осторожностью.
Пациенты с нарушением функции печени. Применение препарата Агомелатин противопоказано пациентам с нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Повышение плазменных трансаминаз. В клинических исследованиях с применением препарата Агомелатин, особенно в дозе 50 мг, отмечали повышение уровня плазменных трансаминаз (более чем в 3 раза выше показателей нормы). При прекращении лечения препаратом Агомелатин обычно показатели трансаминаз нормализовались.
Необходимость проведения печеночных проб. Всем пациентам необходимо контролировать функцию печени: при инициации лечения и затем периодически приблизительно через 3; 6 (конец острой фазы), 12 и 24 нед (в конце фазы поддерживающей терапии) и в дальнейшем при клинической необходимости. Любому пациенту, у которого было выявлено повышение уровня трансаминаз в плазме крови, необходимо провести повторное определение функции печени на протяжении 48 ч. Лечение следует прекратить в случае превышения уровня трансаминаз плазмы крови более чем в 3 раза выше показателей нормы, печеночные пробы необходимо проводить регулярно до их нормализации.
Агомелатин следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным уровнем трансаминаз до начала лечения (при условии повышения уровня трансаминаз не более чем в 3 раза по сравнению с показателями нормы).
Если у какого-либо пациента появились признаки возможной дисфункции печени, необходимо провести печеночные тесты. Решение о продлении терапии агомелатином должно основываться на клинических фактах во время ожидания поступления результатов лабораторных исследований. При возникновении желтухи лечение необходимо прекратить. С осторожностью назначают препарат пациентам с такими факторами риска нарушения функции печени, как ожирение/избыточная масса тела/неалкогольный жировой гепатоз печени, злоупотребление алкоголем или применение лекарственных средств, которые могут обусловить возникновение нарушений функции печени.
Непереносимость лактозы. В состав препарата Агомелатин входит лактоза, поэтому его не рекомендуется назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или с мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Период беременности и кормления грудью. Назначать агомелатин в период беременности не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных относительно применения препарата у этой группы пациентов. Экспериментальные исследования (на животных) не показали прямого или опосредованного отрицательного воздействия агомелатина на развитие эмбриона/плода, период родов или постнатальное развитие.
При необходимости проведения терапии агомелатином кормление грудью следует прекратить. Отсутствуют клинические данные относительно проникновения агомелатина в грудное молоко. Экспериментальные исследования (на животных) показали, что агомелатин или его метаболиты проникают в грудное молоко. Не установлено влияния агомелатина на ребенка при кормлении грудью.
Дети. Не рекомендуется назначать агомелатин для лечения депрессии у детей из-за отсутствия данных относительно применения препарата у этой группы пациентов. Клинические исследования с участием детей не проводили.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования относительно влияния агомелатина на способность к управлению транспортными средствами или работе со сложными механизмами не проводили. Однако, принимая во внимание, что побочными эффектами препарата могут быть головокружение и сонливость, пациенты должны принимать это во внимание и быть осторожными при управлении транспортными средствами или во время работы с различными механизмами, особенно в случае возникновения побочных явлений (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Взаимодействия
Лекарственные средства, которые взаимодействуют с ферментами системы цитохрома P450 1A2 (CYP 1A2) и CYP 2C9/19. Агомелатин метаболизируется преимущественно ферментами системы цитохрома P450 1A2 (CYP 1A2) на 90% и CYP 2C9/19 — 10%. Лекарственные препараты, которые взаимодействуют с вышеупомянутыми ферментами, могут снижать или повышать биодоступность агомелатина.
Флувоксамин является высокоактивным ингибитором CYP 1A2 и умеренным ингибитором CYP 2C9, ципрофлоксацин — высокоактивным ингибитором CYP 1A2. Высокоактивные ингибиторы CYP 1A2 значительно тормозят метаболизм агомелатина, что приводит к значительному повышению концентрации агомелатина, поэтому противопоказано применение агомелатина с высокоактивными ингибиторами CYP 1A2 — флувоксамином и ципрофлоксацином.
Применение в комбинации с умеренными ингибиторами CYP 1A2. Применение агомелатина в комбинации с эстрогенами (умеренный ингибитор CYP 1A2) приводит к повышению концентрации агомелатина в несколько раз. Несмотря на тот факт, что при применении агомелатина в комбинации с эстрогенами у 800 пациентов не было выявлено любых специфических симптомов, имеющих отношение к безопасности, комбинацию агомелатина с умеренными ингибиторами CYP 1A2 (пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) необходимо применять с осторожностью до получения большего опыта применения вышеупомянутой комбинации.
Вероятность влияния агомелатина на действие других лекарственных препаратов. In vivo агомелатин не активирует изоферменты системы цитохрома P450. Агомелатин не ингибирует CYP 1A2 in vivo и любые другие энзимы цитохрома P450 in vitro. Поэтому агомелатин не влияет на концентрацию лекарственных средств, которые метаболизируются CYP 450.
Лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Агомелатин не влияет на концентрацию в крови свободной фракции веществ с высокой степенью связывания с белками плазмы крови, и вещества с высокой степенью связывания с белками плазмы крови не влияют на концентрцию агомелатина в крови.
Прочие лекарственные средства: первая фаза клинических исследований не выявила фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между агомелатином и лекарственными средствами, которые могут назначать в составе комбинированной терапии у целевой группы пациентов: бензодиазепины, пароксетин, литий, флуконазол и теофиллин.
Электросудорожная терапия (ЭСТ) — лечение электрошоком. Отсутствует опыт применения агомелатина одновременно с ЭСТ. Экспериментальные исследования не выявили свойств агомелатина относительно повышения порога судорожной готовности. Поэтому маловероятно, что одновременное применение ЭСТ и агомелатина может привести к любому клинически значимому осложнению.
Алкоголь. Не рекомендуется употребление алкоголя во время лечения агомелатином.
Передозировка
Существуют ограниченные данные относительно случаев передозировки агомелатина.
При передозировке агомелатина возникали симптомы, включающие боль в эпигастральной области, сонливость, повышенную утомляемость, ажитацию, тревогу, напряженность, головокружение, цианоз или недомогание. В одном случае пациент принял 2450 мг агомелатина. Выздоровление наступило спонтанно без кардиоваскулярных и биологических отклонений.
Какие-либо специфические антидоты агомелатина неизвестны. В случае передозировки (приема препарата в высокой дозе) рекомендовано наблюдение пациента в условиях специализированного отделения и проведение симптоматической терапии.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.